Фармакологическое действие
Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят ингибитор АПФ хинаприл и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид в трех различных соотношениях.
Хинаприл - ингибитор АПФ. АПФ катализирует образование ангиотензина II, который оказывает сосудосуживающее действие и контролирует тонус сосудов, в т.ч. за счет стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Хинаприл ингибирует циркулирующий и тканевой АПФ и вызывает снижение вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Устранение отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина плазмы крови. При этом снижение АД сопровождается уменьшением ОПСС и сопротивления почечных сосудов, в то время как изменения ЧСС, сердечного выброса, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции являются незначительными или отсутствуют. Кроме того, хинаприл несколько снижает потерю калия, вызываемую гидрохлоротиазидом, который за счет своего диуретического действия также повышает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона, снижает сывороточный уровень калия и увеличивает его экскрецию с мочой.
Гидрохлоротиазид - диуретик, оказывающий прямое действие на почки, повышая выведение ионов натрия, хлоридов, воды, а также калия и бикарбонатных ионов, и снижая выведение ионов кальция. Хотя механизм антигипертензивного действия диуретиков полностью не изучен, при их длительном применении отмечается снижение ОПСС, связанное, вероятно, с изменением обмена ионов натрия. Таким образом, применение комбинации хинаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД, чем терапия каждым препаратом в отдельности.
Антигипертензивное действие хинаприла развивается в течение 1 ч после приема внутрь и достигает максимума через 2-4 ч. При применении рекомендуемых доз антигипертензивное действие продолжается в течение 24 ч и сохраняется при длительном лечении. В некоторых случаях для достижения максимального антигипертензивного эффекта терапии требуется не менее 2 недель. Диуретическое действие гидрохлоротиазида начинается в течение 2 ч, достигает максимума примерно через 4 ч и продолжается около 6-12 ч.
Фармакокинетика
Хинаприл и гидрохлоротиазид не оказывают влияния на фармакокинетику друг друга.
Хинаприл
Всасывание и распределение
После приема внутрь Cmax хинаприла достигается в течение 1 ч. Хинаприл быстро метаболизируется до хинаприлата, который является мощным ингибитором АПФ. Степень всасывания хинаприла составляет примерно 60%. Cmaxхинаприлата в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь хинаприла.
Около 38% от принятой дозы хинаприла циркулирует в виде хинаприлата. Примерно 97% хинаприла и хинаприлата циркулируют в плазме крови в связанном с белками виде. Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.
Метаболизм и выведение
Хинаприл метаболизируется до хинаприлата путем отщепления эфирной группы (главный метаболит - двухосновная кислота хинаприла).
T1/2 хинаприла из плазмы крови составляет около 1 ч. Хинаприлат выводится в основном путем почечной экскреции, а его T1/2 составляет около 3 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с почечной недостаточностью T1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения КК.
Выведение хинаприлата снижается также у пожилых людей (старше 65 лет) и тесно коррелирует с показателями функции почек, однако в целом различий эффективности и безопасности лечения пациентов пожилого и более молодого возраста не выявлено.
Гидрохлоротиазид
Всасывание и распределение
Гидрохлоротиазид абсорбируется несколько медленнее, Cmax достигается через 1-2.5 ч. Степень всасывания составляет 50-80%.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком, но не проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение
Гидрохлоротиазид не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде. T1/2 составляет от 4 до 15 ч. Около 61% от принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.
Показания к применению препарата АККУЗИД®
— артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия хинаприлом и диуретиком).
Режим дозирования
Для пациентов, не получающих диуретик (независимо от того, проводилась монотерапия хинаприлом или нет), рекомендуемая начальная доза Аккузида составляет 10 мг + 12.5 мг 1 раз/сут. В дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 20 мг + 12.5 мг или до максимальной рекомендуемой суточной дозы 20 мг + 25 мг. Препарат обычно обеспечивает эффективный контроль АД в дозах от 10 мг + 12.5 мг до 20 мг + 12.5 мг.
Диапазон доз Аккузида обеспечивает возможность адекватного подбора доз отдельных его компонентов. Так, например, у больных, принимающих диуретик, рекомендуемая начальная доза хинаприла составляет 5 мг (чтобы свести к минимуму риск чрезмерного снижения АД). В дальнейшем дозу постепенно увеличивают, чтобы добиться необходимого антигипертензивного эффекта. Если в результате подбора были установлены дозы, близкие дозам компонентов комбинированного препарата, можно назначить Аккузид®.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) лечение начинают с приема хинаприла в дозе 5 мг, при необходимости увеличивая ее. Пациентам, которым показана комбинированная терапия с добавлением диуретика, можно назначить Аккузид® в начальной дозе 10 мг + 12.5 мг. Для поддерживающей терапии можно принимать Аккузид® в стандартных дозах.
Побочное действие
Нежелательные эффекты не отличаются от таковых при применении хинаприла и гидрохлоротиазида по отдельности.
Наиболее частыми побочными эффектами (>1%) при приеме любых комбинаций хинаприла и гидрохлоротиазида были головная боль (6.7%), головокружение (4.8%), кашель (3.2%), который обычно был непродуктивным, стойким и проходил после прекращения терапии, повышенная утомляемость (2.9%). В целом, побочные эффекты были слабо выраженными и преходящими, не зависели от возраста, пола, расы и длительности терапии.
Нежелательные явления, встречавшиеся у 0.5-1.0% больных, получавших хинаприл в сочетании с гидрохлоротиазидом, приведены ниже.
Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная возбудимость, астения, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, выраженная гипотензия, постуральная гипотензия, обморок; редко - нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.
Со стороны дыхательной системы: одышка, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или горле, тошнота, запоры или диарея, метеоризм, панкреатит, гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек (0.1 % пациентов, получающих хинаприл); редко - фотосенсибилизация, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона (связан с наличием гидрохлоротиазида).
Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, нарушение функции почек.
Со стороны лабораторных показателей: увеличение (более чем в 1.25 раза по сравнению с ВГН) сывороточного уровня креатинина и азота мочевины крови соответственно у 3% и 4% больных, получавших хинаприл и гидрохлоротиазид.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Со стороны половой системы: снижение потенции.
Прочие: периферические отеки, артралгия, алопеция.
Противопоказания к применению препарата АККУЗИД®
— ангионевротический отек в анамнезе в результате предшествующей терапии ингибиторами АПФ;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
— анурия;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к производным сульфаниламида.
С осторожностью следует назначать препарат при наличии в анамнезе ангионевротического отека, не связанного с применением ингибиторов АПФ; при симптоматической гипотензии у пациентов, ранее принимавших диуретики и соблюдающих диету с ограниченным потреблением соли или находящихся на гемодиализе; при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов с или без сопутствующей почечной недостаточности; при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея); при гиперкалиемии, угнетении костномозгового кроветворения, аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях (резкое снижение АД на фоне терапии ингибиторами АПФ может ухудшить течение данных заболеваний), при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), состояниях после трансплантации почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, тяжелых аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ), нарушении функции или прогрессирующих заболеваниях печени, сахарном диабете, обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, при одновременном приеме других антигипертензивных средств, при нарушении электролитного баланса.
Применение препарата АККУЗИД® при беременности и кормлении грудью